ACTUALITES BioInfo

Pôle MDSC (Modèles Discrets pour les Systèmes Complexes)

Équipe BIOINFO :

Mots-clés : Bio-informatique ; Réseaux de régulation biologiques ; Biologie des systèmes ; Systèmes complexes ; Automates ; Automates hybrides ; Logique ; Méthodes formelles.

• Responsable du projet: Gilles Bernot PR EPU sept. 2007
• Membres permanents:
  Jean-Paul Comet PR EPU sept. 2007
  Adrien Richard CR CNRS nov. 2007
• Membres non permanents:
  Zohra Khalis Doctorante E.D. d'Evry-Genopole® oct. 2007
  Sylvie Troncale Doctorante E.D. d'Evry-Genopole®

Zohra Khalis entre en deuxième année de doctorat. Elle est co-encadrée par Gilles Bernot et Jean-Paul Comet et devient membre à part entière de l'I3S à partir d'octobre 2007.
Sylvie Troncale entre en troisième année de doctorat. Elle est co-encadrée par Gilles Bernot et Jean-Paul Comet et bénéficie d'un monitorat à l'Université d'Évry. Elle reste de ce fait à Évry,
aliée au Programme d'Épigénomique de Genopole® , et devient membre associé de l'I3S à partir d'octobre 2007.


 
L'équipe BioInfo vient d'être créée au sein du pôle Modélisation Discrète de Systèmes Complexes de l'I3S à la rentrée universitaire 2007 grâce aux soutiens conjoints des départements de biologie et d'informatique de l'UNS et du CNRS STIC ; avec également le soutien des conseils scientifique et d'administration de l'université.
Les biologistes et les informaticiens ont chacun mis à disposition un poste de PR en informatique, pourvus respectivement en mutation et en recrutement à partir d'une équipe déjà formée à Genopole® -Evry, et la section 07 du CNRS a recruté un CR2 pour cette équipe.
Cette opération est par ailleurs cohérente avec la création Sophia Antipolis) qui regroupe informaticiens, mathématiciens, électroniciens et biologistes et pour laquelle il est logique d'ouvrir des options pluridisciplinaires de bio-informatiques pour tous les élèves. Ainsi, même si ce n'est pas là sa vocation majeure, l'EPU pourrait fournir à l'avenir à l'équipe BioInfo quelques jeunes chercheurs aguerris à une vraie pluridisciplinarité.

 Les thématiques de l'équipe BioInfo relèvent d'une profonde pluridisciplinarité entre biologie et informatique et tous ses membres possèdent une double compétence:

• soit en ayant une formation de base en informatique et mathématiques complétée de plusieurs années de cours de biologie et de projets communs de recherche avec les biologistes à Genopole® -Évry (Gilles Bernot et Jean- Paul Comet),
• soit en ayant une formation de biologie en premier et deuxième cycles universitaires, un troisième cycle de bio-informatique dans un laboratoire d'informatique, et un post-doctorat à l'INRIA (Adrien Richard).

Les méthodes formelles constituent le socle théorique de l'équipe. Les systèmes biologiques sont, c'est maintenant bien connu, des systèmes complexes dont la modélisation requiert des techniques 2 spécifiques de modularisation , de détermination d'un nombre important de paramètres qui ne sont pas directement mesurables, de simplifications de modèles en accord avec les hypothèses biologiques étudiées, etc.
Nous pensons que des techniques formelles, en particulier celles dans le champ des logiques temporelles, de la résolution de contraintes et celles dans le champ des systèmes discrets à états permettent des avancées claires pour la biologie.
On en est sinon réduit à faire à tâton un modèle informatique d'un système biologique qui simule fidèlement les comportements connus. Cette pratique pourtant courante n'est presque d'aucune utilité en biologie : le nombre de paramètres nécessaires à ce type de modélisation est tel qu'il est toujours possible d'ajuster les paramètres d'un modèle à n'importe quel comportement nouvellement observé. En l'absence de contraintes logiques entre paramètres traduisant rigoureusement les connaissances biologiques, les modèles de sont pas réfutables. Cela plaide clairement pour une méthode de modélisation formelle, orientée vers la réfutation/validation d'hypothèses biologiques bien définies [6, 2].
Les méthodes formelles et/ou discrètes permettent d'aller plus loin que la simple modélisation : en s'inspirant de techniques de sélection de jeux de tests, bien connues en informatique, on peut proposer aux biologistes des expériences humides aptes à réfuter/valider au mieux les hypothèses biologiques qui motivent leurs recherches. L'un des problèmes majeurs est qu'il faut proposer un nombre très restreint d'expériences biologiques, compte-tenu de leur coût. C'est là que deviennent indispensables une gestion aussi exhausitive que possible des contraintes entre param ètres et des techniques drastiques mais rigoureuses de simplification de modèles. Sur le fond, il ne s'agit pas de manipuler un modèle à la fois, mais bel et bien l'ensemble des modèles potentiels du système biologique étudié. C'est pour cette raison que des approches logiques, avec des mod èles discrets ou hybrides [4, 5], sont bien adaptées, puisqu'en logique on considère l'ensemble des modèles satisfaisant des propriétés données. C'est également pour cette raison que nous portons une part non négligeable de nos e rts sur la preuve de conjectures établissant des propriétés générales [3, 17] sur tel ou tel type de réseau biologique. L'équipe BioInfo entend également jouer un rôle d'interface entre biologistes et informaticiens de l'I3S. Lorsqu'une collaboration se met en place avec une équipe de biologie, le problème abordé et toujours à multiples facettes et la modélisation n'est pas le seul aspect informatique nécessaire au déroulement du projet. Nous ne parlons pas ici des aspects d'ingénierie informatique (que les biologistes, par ailleurs, peuvent traiter de manière assez rationnelle) mais de questions ouvertes qui intéressent les équipes de recherche en informatique. Cela va de problèmes de traitement d'images brutes à la gestion de connaissances, en passant par le traitement de séquences génomiques, l'étude de grand graphes d'interactions, l'optimisation de flux selon des critères complexes, la reconstruction de graphes sur des critères de proximité (e.g. arbres phylogéniques), l'intégration de données hétérogènes, des questions de confidentialité, etc. Le premier obstacle (lourd) à des collaborations directes entre les biologistes et les informaticiens concernés est la terminologie : les mêmes mots ne signifient subtilement pas les mêmes choses pour les uns et pour les autres. Un autre obstacle majeur est la compréhension mutuelle de ce que signifie un résultat de recherche pour chacune des deux disciplines. L'équipe BioInfo est largement habituée à mettre en place des groupes de travail dans des conditions optimales pour que les collaborations démarrent ecacement. Un bon indice de succès est lorsque le travail commun est publié dans les deux communauté, sous des formes adaptées. Les objectifs scientifiques de l'équipe BioInfo se scindent de manière naturelle en deux volets en synergie : d'une part, l'avancée de nos recherches théoriques esquissées ci-dessus sur les modèles discrets de systèmes biologiques complexes, et d'autre part, l'avancée de collaborations pluridisciplinaires autour d'objets biologiques et de questions biologiques précis.
Durant l'année universitaire 2006-2007 des contacts ont déjà été pris avec plusieurs laboratoires de biologie à Sophia Antipolis et à Nice avec l'aide de Jean-Louis Cousin, directeur du département de biologie à l'EPU ; nous pensons que cela augure bien de collaborations locales actives.
Les collaborations en cours aux niveaux national et international (préalablement mises en place à Genopole® -Évry) sont décrites dans les sections suivantes.

Actions de valorisation et Contrats industriels :

L'équipe venant de se créer à l'I3S, elle n'a encore quasiment aucun contrat en cours à la date où ce document est écrit.
Les financements extérieurs au pôle Modélisation Discrète de Systèmes Complexes restent liés au Programme d'Épigénomique de Genopole® , dont Gilles Bernot était co-directeur/co-fondateur avec le biologiste François Képès avant sa mutation (il en est maintenant directeur scientifique adjoint).
Il s'agit de participations à des groupes de travail européens ou francophones et le financement se limite aux missions s'y a urs tous les 2 mois en moyenne) et quelques missions dans des conférences ou workshops du domaine.

Groupe de travail Observabilité (une quinzaine de chercheurs, biologistes et informaticiens confondus, français et belges, codirigé par G. Bernot et J. Guespin) : il s'agit, sur des études de cas concrètes, de mettre en place des techniques de modélisation des réseaux de régulation de gènes qui fournisse des modèles entièrement falsifiables avec les capacités exp érimentales du moment. Outre le modèle biologique, cela suppose de formaliser également les expériences faisables.
Deux success stories ont été issues de ce groupe de travail :
la mucoïdie chez la bact érie Pseudomonas aeruginosa et la cytotoxicité chez cette même bactérie [1].
Nous avons démontré que ces deux phénotypes sont de nature épigénétique.
Ceci ouvre potentiellement de nouvelles voie thérapeutiques dans le domaine de la mucoviscidose (actuellement à l'étude chez la souris).
Nous travaillons actuellement sur un modèle pour élucider le rôle des hormones thyroïdienne dans la transformation du têtard en grenouille chez Xenopus tropicalis.

Groupe de travail GolgiTop (une dizaine de chercheurs, biologistes et informaticiens, français) : deux explications du fonctionnement de l'appareil de Golgi, assez d l'une de l'autre, divisent les biologistes du domaine. Tenter de réfuter ou valider l'une de ces hypoth èses implique à la fois une modélisation topologique de l'appareil de Golgi dans chacun des cas et une modélisation dynamique des flux de maturation de protéines (fonction biologique du Golgi).
Compte-tenu des contraintes expérimentales, deux topologies d (au moins) peuvent être reconstruites de façon compatible avec les coupes observées au microscope. Nous supposons que des arguments de flux pourraient distinguer les deux modèles. Cela implique de constituer une théorie capable de mixer la modélisation topologique d'une part, et les réseaux d'interactions protéiques d'autre part.
C'est l'objet de ce groupe de travail du point de vue informatique.

Participation au GDR BIM (Bio-Informatique Moléculaire) : ce GDR a conancé plusieurs manifestations organisées par les membres de l'équipe BioInfo avant sa constitution à l'I3S ; l'équipe BioInfo sera naturellement membre de ce GDR.

Participation au Programme d'Épigénomique de Genopole® : l'équipe BioInfo devient l'une des équipes reconnues par ce programme et y reste active, à la fois pour les groupes de travail et pour l'organisation de manifestations.

L'école thématique annuelle Modelling Complex Biological Systems in the Context of Genomics sera très probablement organisée à Sophia Antipolis en 2009 avec le soutien des projets européens GIACS et ONE-CS, et ceux du CNRS, de Genopole® , de l'INRIA, l'INRA, etc.

Collaborations nationales et internationales :

 
Il s'agit pour la plupart soit de collaboration avec des biologistes, soit de collaborations avec des spécialistes de méthodes formelles au sens large.

• Nationales
  Dans le cadre du Programme d'Épigénomique, nous développons de nombreuses collaborations nationales.
  Les principaux sites sont les suivants :
  • l'IHÉS en mathématiques (M. Gromov, C. Soulé)
  • Rouen en biologie (V. Norris, J. Guespin)
  • Bordeaux en bio-informatique (J.-P. Mazat)
  • Grenoble en biologie et en bio-informatique (J. Demongeot, P. Tracqui, H. De Jong, L. Trilling)
  • Orsay en biologie et bio-informatique (M. Jacquet, M. Dutreix, N.Pollet, P. Amar)
  • CEA Saclay en biologie (A. Rambourg, J.-M. Verbavatz)
  • Paris dans le cadre du GIS institut des sciences de la complexité (P. Bourgine)
  • INRIA Rocquencourt en méthodes formelles pour la bio-informatique (F. Fages)
  • Poitiers pour la modélisation géométrique (Y. Bertrand, A. Arnould)
  • Lille pour l'organisation d'écolesthématiques (B. Vandenbunder)
• Internationales
  • René Thomas, père de la théorie des réseaux de régulation biologiques discrets (Bruxelles, Belgique)
  • Marcelline Kaufman, premières modélisations de la mucoïdie chez P. aeruginosa (Bruxelles, Belgique)
  • Alexander Bockmayr, sémantique des réseaux de régulation par automates hybrides (Berlin, Allemagne)
  • Erol Gelenbe, liens entre réseaux neuronaux et approches stochastiques des réseaux de ré- gulations géniques (Londres, Royaume Uni)
  • A. Maass, accueil de doctorante, exploitation de données de puces à ADN (Santiago, Chili)

Activités d'administration de la recherche et animation scientifique :

Gilles Bernot :

• Vice-Président sortant du CNU en 27ieme section Directeur scientifique adjoint et cofondateur avec François Képès (DR CNRS biologiste) du Programme d'Épigénomique (Epigenomics Project) de Genopole® (une dizaine d'ateliers pluridisciplinaires européens, plusieurs écoles annuelles de formation pour chercheurs, incubation de jeunes équipes, chercheurs invités, etc.

• Organisation de plus de 70 jours de manifestations scientifiques par an).

• Organisateur des écoles thématiques Modelling Complex Biological Systems in the Context of Genomics et Seasonal School on Biological Complexity and Modeling en mai 2007, dans le cadre européen de GIACS (General Integration of the Applications of Complexity in Science) pour le FP6 Membre du comité directeur de l'ISC (Institut des Systèmes Complexes), dirigé par Paul Bourgine

• Coresponsable avec Janine Guespin (PR émérite de biologie à Rouen) de l'atelier observabilité de Genopole®

• Membre du comité de pilotage scientifique de Genopole®

• Expert auprès des d instances ou agences d'évaluation du ministère de la recherche

Jean-Paul Comet :

• Co-créateur et co-organisateur avec Sandrine Vial du workshop annuel RIAMS (Réseaux d'interactions : analyse, modélisation et simulation) de l'IPG à Lyon.

• Co-éditeur du numéro spécial de TSI Modélisation et simulation pour la post-génomique Expert auprès de la DSPT 9 5

Publications 2006-2007 :

• Publications dans des revues spécialisées avec comité de lecture:

[1] D. Filopon, A. Merieau, G. Bernot, J.-P. Comet, R. Leberre, B. Guery, B. Polack, and J. Guespin. Epigenetic acquisition of inducibility of type iii cytotoxicity in p. aeruginosa. BMC 282, 2006.
[2] D. Mateus, J.-P. Gallois, J.-P. Comet, and P. Le Gall. Symbolic modeling of genetic regulatory networks. Journal of Bioinformatics and Computational Biology, 2007 [to appear].
[3] A. Richard and J.-P. Comet. Necessary conditions for multistationarity in discrete dynamical systems. Discrete Applied Mathematics, 2007 [to appear].
[4] J. Ahmad, G. Bernot, J.-P. Comet, D. Lime, and O. Roux. Hybrid modelling and dynamical analysis of gene regulatory networks with delays. ComPlexUs, 3(4), 2007 [To appear].
[5] J. Ahmad, O. Roux, G. Bernot, J.-P. Comet, and A. Richard. Analysing formal models of genetic regulatory networks with delays : Applications to lambda phage and t-cell activation systems. Int. J. Bioinformatics Research and Applications, 2008 [to appear].
[6] G. Bernot, J-P. Comet, and J. Guespin. Élucider le fonctionnement d'un réseau de régulation biologique par l'informatique. Biofutur, (275), 2007.
[7] K. Sriram, G. Bernot, and F. Képès. Discrete delay model for the mammalian circadian clock. 199, 2006.
[8] A.R. Thierry, F. Képès, P. Amar, G. Barlovatz, G. Bernot, M. Beurton-Aimar, M. Dutreix, J-L. Giavitto, J. Guespin, J.-P. Mazat, V. Norris, V. Schachter, P. Tracqui, C. Godin, and F. Molina. Modelling of complex biological systems in the context of genomics : an account of a multidisciplinary thematic seminar held in montpellier (france) in april 2005. Biological 107, 2006.
[9] S. Troncale, R. Thuret, C. Ben, N. Pollet, J.-P. Comet, and Bernot G. Modelling of the THdependent regulation of tadpole tail resorption. Journal of Biological Physics and Chemistry, 2007 [to appear].
[10] A. Richard. An extension of the shih-dong's combinatorial fixed point theorem. Advances in Applied Mathematics, 2007 [to appear].
[11] G. Bernot and F. Képès. Le programme d'Épigénomique : constitution d'une communauté de recherche en modélisation et simulation dans le contexte de la génomique. Technique et Science Informatiques (RSTI série TSI), 2007.

• Communications dans des Colloques internationaux avec actes et comité de lecture:

[12] J. Ahmad, A. Richard, G. Bernot, J.-P. Comet, and O. Roux. Delays in biological regulatory networks. In International Workshop on Bioinformatics Research and Applications (IWBRA 894, Univ. of Reading, UK, May 2006. Springer.
[13] G. Bernot, S. Troncale, and J-P. Comet. Validation of biological models with temporal logic and timed hybrid petri nets. In 29th Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society, Lyon, France, August 2007.
[14] G. Bernot, J.-P. Comet, and J. Guespin. Using formal temporal logic to model biological regulatory networks and to propose new wet experiments. In SGF annual meeting, Genetics meets Systems Biology : Theory and Practice, Paris, France, November 2006.
[15] J. Fromentin, J.-P. Comet, P. Le Gall, and O. Roux. Analysing gene regulatory networks by both constraint programming and model-checking. In EMBC'07, 29th Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society, Lyon, France, August 2007. 6
 [16] M. Poudret, J.-P. Comet, P. Le Gall, A. Arnould, and Ph. Meseure. Topology-based geometric modelling for biological cellular processes. In first International Conference on Language and Automata Theory and Applications, LATA'07, LNCS, Tarragona, Spain, March 29 - April 4 2007.

• Communications dans des Colloques nationaux avec actes et comité de lecture :

[17] A. Richard. On the link between oscillations and negative circuits in discrete genetic regulatory networks. In JOBIM, 10-12 juillet 2007.
[18] G. Bernot. Méthodes informatiques d'étude de réseaux biologiques. In journée CIBI, Avancées et Enjeux en Biologie Intégrative, Rouen, France, mars 2006.
[19] S. Troncale, R. Thuret, C. Ben, N. Pollet, J.-P. Comet, and G. Bernot. Modélisation de la régulation TH-dépendante de la résoption de la queue du tétard. In journée thématique Ré- seaux d'Interactions : Analyse, Modélisation et Simulation (RIAMS), Lyon, France, novembre 2006.

• Ouvrage de synthèse ou chapitre d'ouvrage :

[20] P. Amar, G. Bernot, F. Képès, and V. Norris, editors. Proceedings of the Evry Spring School on Modelling Complex Biological Systems in the context of Genomics, April 30th - May 4th. EDP sciences, 6th edition, 2007.
 [21] V. Norris, P. Amar, M. Thellier, G. Legent, A. Cabin, J.-C. Plaquevent, M. Saier, G. Bernot, G. Misevic, and C. Ripoll. Hybolites : novel therapeutical tools based on stochastic automata. EDP sciences, 6th edition, 2007.
[22] A. Richard, J-P. Comet, and G. Bernot. Formal Methods for Modeling Biological Regulatory Networks. Springer, 2006.
[23] D. Mateus, J.-P. Comet, J.-P. Gallois, and P. Le Gall. Proc. of the Evry Spring school on Modelling and simulation of biological processes in the context of genomics, chapter Inferring parameters of genetic regulatory networks with symbolic formal methods. 2007.