École thématique CNRS

Modélisation Formelle de Réseaux de Régulation Biologique

Ile de Porquerolles du 4 au 9 juin 2023

L'école a lieu tous les trois ans:
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Présentation
Les méthodes formelles issues de l'informatique se sont avérées très efficaces pour modéliser les réseaux de régulation biologique et élucider les liens de causalités entre interactions moléculaires d'une part, et phénotypes biologiques d'autre part. Pour des raisons historiques, la communauté francophone est à la pointe de la recherche mondiale dans ce domaine. La modélisation formelle des réseaux de régulation biologique participe activement aux avancées en « biologie des systèmes » et en « biologie synthétique » qui sont devenues des thèmes prioritaires de recherche pluridisciplinaire entre biologie, informatique, mathématique et physique-chimie théorique.

Dans cette école, une palette complète des différents cadres de modélisations est présentée au travers de cours pédagogiques d'une demi journée, durant lesquels les participants seront encouragés à interagir largement avec les intervenants. Selon le lieu, divers M2 de bio-informatique intègrent un enseignement sur telle ou telle approche formelle pour certains types de réseaux biologiques mais aucune formation n'offre un socle commun solide ce qui est l'objectif de cette école.

L'école a lieu tous les trois ans.


Programme

Lundi 5 juin
8h30 - 12h (avec pause café à 10h)
Méthodes formelles pour les réseaux de régulation
Jean-Paul Comet
Slides
Résumé : Le début du cours présente les éléments de base de la méthode de modélisation discrète des réseaux génétiques définie par René Thomas dans les années 70. On montre en premier lieu comment les différents niveaux d'expression d'un gène peuvent être décomposés en intervalles pour obtenir des modèles discrets, puis comment définir un jeu de paramètres minimal à partir duquel la dynamique qualitative "asynchrone" est construite sous forme d'un automate simple. Cet automate représente les comportements possibles du réseau génétique (évolutions successives des niveaux d'expression des gènes). Ce cadre de modélisation peut s'adapter à tout type de réseaux de régulation.
Comme pour tous les modèles de système complexe la difficulté reste l'identification des paramètres qui contrôlent la dynamique. La logique temporelle (ici CTL) et le model checking s'avèrent très efficaces dans ce cadre discret de modélisation, en retenant les jeux de paramètres compatibles avec les propriétés et observations biologiques connues. Ces logiques permettent également de valider des réductions de modèles en fonction de l'hypothèse biologique étudiée.
Nous présentons aussi comment on peut étendre la logique de Hoare classique et son calcul de plus petite précondition afin d'engendrer des contraintes sur les paramètres à partir de traces expérimentales. Les traces observées durant les expériences biologiques «humides» jouent ici un rôle similaire aux programmes pour la logique de Hoare classique.
Nous montrerons enfin quelques extensions possibles pour prendre en compte par exemple des environnements différents dans lesquels le systèmes se comporte différement.

15h30 - 19h (avec pause café à 17h)
Introduction à la chronobiologie
Franck Delaunay
Slides 1, Slides 2
Résumé : Les phénomènes périodiques sont omniprésents dans la nature et observés sur une immense plage de périodes, allant de quelques millisecondes pour les potentiels d'action des neurones jusqu'à plusieurs années pour les oscillations du système océan-atmosphère. Dans le monde vivant, des cyanobactéries jusqu'à l'Homme, de nombreux processus oscillent avec une période d'environ 24h grâce à un mécanisme endogène appelé horloge circadienne (du latin circa diem, à peu près un jour). Chez les organismes complexes comme les mammifères, l'horloge circadienne est essentielle pour synchroniser les cycles comportementaux veille/sommeil, activité/repos et alimentation/jeûne et l'homéostasie de nombreux processus avec l'alternance jour/nuit. La première partie du cours s'attachera à parcourir les concepts clés pour comprendre le fonctionnement de l'horloge circadienne aux différentes échelles et son importance pour la santé. Dans la deuxième une partie, nous verrons à travers quelques exemples de travaux de recherche comment la biologie des systèmes permet d'étudier l'interaction entre l'horloge circadienne et d'autres processus cellulaires fondamentaux.

21h - 22h30
Session Posters
Résumés

Mardi 6 juin
8h30 - 12h (avec pause café à 10h)
Modélisation, analyse et inférence de paramètres pour les réseaux de régulation hybrides
Maxime Folschette
Slides
Résumé : Le modèle de Thomas propose une modélisation discrète, en temps et en niveaux d'expression, des réseaux de gènes. Comparée aux systèmes d'équations différentielles, cette abstraction offre l'avantage d'une plus grande simplicité d'analyse mais fait perdre toute information d'ordre chronométrique (relatif à l'écoulement continu du temps). Dans cet exposé, je présenterai un formalisme d'automates hybrides récemment proposé ainsi que différentes méthodes s'y appliquant. Ce formalisme est construit sur la notion d'état qualitatif hérité du modèle de Thomas mais y ajoute un temps continu : dans chaque état qualitatif, le système évolue continûment selon une célérité constante jusqu'à changer d'état qualitatif. De plus, lorsqu'un changement d'état qualitatif n'est pas possible, un mécanisme de glissement est défini, ce qui le différencie d'autres formalismes hybrides tout en permettant de modéliser la saturation d'un composant. Toujours sur ce formalisme, j'aborderai ensuite la question de l'inférence des célérités à partir d'informations qualitatives puis l'étude de certaines propriétés dynamiques : la stabilité des cycles limites et l'atteignabilité d'un ensemble d'états.

15h30 - 19h (avec pause café à 17h)
Réseaux de réaction chimique comme langage de modélisation et de programmation
François Fages
Slides
Résumé : Les réseaux de réactions chimiques (CRN) sont, avec les réseaux d'influences, un formalisme de modélisation fondamental utilisé en chimie, biochimie et biologie computationnelle. Nous montrons d'abord les liens qui existent entre leurs diverses interprétations différentielle (équations différentielles ordinaires), stochastique (chaîne de Markov à temps continu), discrète (réseau de Petri), et booléenne (transitions non-déterministes asynchrones), ainsi qu'entre les analyses statiques correspondantes (invariants, influences, réductions). Nous montrons ensuite comment les logique temporelles introduites pour la preuve de programmes fournissent un langage de formalisation des comportements qualitatifs et quantitatifs qui peut être utilisé en modélisation pour vérifier un modèle, mesurer la sensibilité aux paramètres et la robustesse, et optimiser des paramètres numériques vis à vis de propriétés dynamiques.
Mercredi 7 juin
8h30 - 12h (avec pause café à 10h)
machine learning pour la reconstruction de réseau biologique à partir de données omiques
Christophe Bécavin
Slides (30 Mo), Slides (basse résolution, 6 Mo)
Résumé : Dans ce cours d’ouverture, nous nous écarterons des systèmes discrets et de leur modélisation pour aborder l’apport des outils de machine learning à la reconstruction des réseaux biologiques. Nous ferons d’abord un tour d’horizon des méthodes de reconstruction : directe, indirecte, co-expression, gene-neighboorhood, text mining. Nous nous essaierons à la reconstruction avec un exercice pratique de calcul de co-expression selon plusieurs modèles de corrélation. Un des enjeux majeurs dans la reconstruction de réseaux biologiques est d’approcher une description complète d’un organisme. Nous ferons ainsi un tour d’horizon des réseaux biologiques les plus proches de cet objectif. Nous étudierons pour chacun les méthodes de reconstructions utilisées. En dernière partie, nous montrerons comment les modèles d’apprentissage profond (deep-learning) sont maintenant utilisés pour reconstruire des réseaux biologiques à l’aide de données omiques sur cellules uniques. Nous nous focaliserons sur des modèles pouvant être pré-entrainés avec des réseaux pré-reconstruits. Cela nous permettra de conclure sur la similarité théorique entre certains modèles de deep-learning et la biologie des systèmes.
15h30 - 19h (avec pause café à 17h)
Programmation par ensembles-réponses, application à l’étude de systèmes biologiques à grande-échelle
Anne Siegel
Slides, matériel pour TP
Résumé : La programmation par ensembles-réponses est un paradigme logique qui permet d'encoder des problèmes combinatoires en logique propositionnelle. Il s'appuie sur un langage de programmation très riche et des solveurs basés sur des technologies de résolution de contraintes booléennes. L'ensemble permet de résoudre des problèmes de complexité élevée de manière extrêmement flexible. Dans ce cours, nous détaillerons les fondements de la programmation par ensembles-réponses ainsi que son application à différents problèmes d'intégration de données biomoléculaires et de biologie des systèmes. L'idée générale est d'utiliser ces technologies pour explorer des graphes d'interactions à grande échelle en les confrontant à différentes données, via la résolution de problèmes d'optimisation combinatoire. On se concentrera en particulier sur l'étude de réseaux métaboliques avec un focus sur la réduction de communautés d'organismes.

21h - 22h30
La cellule, un calculateur analogique chimique
François Fages
Slides
Résumé : Dans cette partie nous montrons la complétude de Turing des CRN continus. Cela signifie que toute fonction réelle calculable peut-être implémentée en précision arbitraire par un CRN sur un nombre fini d'espèces moléculaires (sans polymérisation). Dans cette vue du calcul analogique effectué dans les cellules, les concentrations moléculaires constituent le support de l'information. Nous illustrons ces résultats théoriques d'une part par la compilation de fonctions trigonométriques (oscillateurs), sigmoïdes (interrupteurs), booléennes (circuits logiques) et programmes séquentiels en CRN abstraits, et d'autre part par l'implémentation concrète d'un CRN de diagnostic médical dans des vésicules artificielles sans ADN crées par un circuit microfluidique. Nous discutons ensuite des recherches en cours sur d'autres méthodes de conception de CRN par évolution artificielle.

Jeudi 8 juin
8h30 - 12h (avec pause café à 10h)
Modélisation métabolique
Sabine Pérès
Slides
Enoncé TP
notebook TP
Résumé :
Le cours de modélisation métabolique sera structuré sous forme d'un travail pratique (avec ordinateur) afin de comparer différentes approches de modélisation pour l'étude d'un réseau métabolique. Dans cette optique, nous mettrons en œuvre divers outils sur deux réseaux métaboliques : un réseau simple qui nous permettra de comprendre les concepts théoriques, et un réseau de complexité moyenne qui nous permettra d'appliquer ces concepts théoriques et de comprendre leur importance. Nous utiliserons des méthodes basées sur des contraintes pour analyser les flux équilibrés (FBA) des réseaux, explorer les voies alternatives, étudier les gènes essentiels. Nous utiliserons ensuite les modes élémentaires de flux (EFM) pour intégrer différentes contraintes biologiques et calculer l'ensemble des coupures minimales du réseau.
15h30 - 19h (avec pause café à 17h)
Interprétation abstraite de réseaux de réactions chimiques pour la prédiction de knock-out de genes
Joachim Niehren
Slides
Résumé :
Chemical reaction networks can model the dynamics of biological systems. When the kinetic laws and initial concentrations are completely known then they can be simulated numerically over time. When only partial kinetic information is available quantitative simulation is no more possible. Still one can do qualitative reasoning based on abstract interpretation to make prediction about the effects of network changes. This can be used to predict gene knockout and knock-ups for metabolic networks with genetic regulation.
In the first part of the lecture, I will recall chemical reaction networks with their deterministic semantics. In order to make this practically, I'll discuss how to represent chemical reaction networks written in the systems biology markup language (SBML), and illustrate the numerical simulation of SBML models based on BioCham and Copasi. In the second part, I will move to chemical reaction networks with partial kinetic information, and discuss how to use abstract interpretation for predicting the effects of network changes. This will be applied for predicting gene knockouts and knockups leading to overproduction of metabolites such as leucine, as needed for the production of surfactine by Bacillus Subtilis.
Vendredi 9 juin
8h30 - 12h (avec pause café à 10h)
Réseaux d'automates et systèmes biologiques : plongée au cœur du calcul naturel
Sylvain Sené
Slides
Resumé: Nous nous intéresserons à un modèle de systèmes dynamiques discrets qui possède un ensemble de propriétés particulièrement intéressant pour la modélisation de systèmes biologiques comme les réseaux de régulation génétique : les réseaux d'automates. Ce modèle, entre autres, combine une simplicité de définition étonnante à la capacité de capturer la richesse comportementale et certaines des complexités intrinsèques inhérentes aux systèmes d'interactions réels, en permettant notamment de focaliser l'attention sur la transmission d'informations entre les entités qui les composent. Au delà son appréhension sous l'angle de la modélisation de phénomènes naturels, ce modèle a également été largement étudié en tant que modèle de calcul du point de vue de l'informatique fondamentale. En effet, nombreux sont les résultats portant sur ses propriétés de complexité et de calculabilité. Ce cours délivrera ainsi un aperçu des réseaux d'automates sur leurs aspects théoriques et appliqués, notamment à la biologie. L'approche se fera au travers du calcul naturel, c'est-à-dire en considérant ces réseaux aussi bien comme de modèles de calcul que comme des «modèles de modélisation» .



Modalité d'inscription

Le nombre de places est limité à 40 personnes.
Les tarifs incluent les frais d'inscription et de séjour en pension complete, ainsi que la nuit du dimanche 4 au lundi 5.
Inscription anticipée Inscription tardive
Etudiant / Doctorant: 380 € 420 €
Doctorant EDSTIC (Nice): 290 € 330 €
Postdoctorant: 440 € 500 €
Personnel académique non CNRS: 530 € 630 €
(enseignants-chercheurs, chercheurs, ingénieurs...)
Personnel CNRS: 0 € 0 €
Industriel: 1100 € 1200 €
Accompagnateur: 500 € 600 €
Supplément chambre individuelle: 100 €

Les tarifs seront augmentés à partir du 17 avril.

Il y a deux étapes pour l'inscription.
  1. Vous devez d'abord effectuer une préinscription en utilisant le lien suivant: site d'inscription
    Au cours de cette phase de préinscription, vous pouvez seulement choisir l'option "chambre double" (il sera possible de choisir le supplément chambre simple dans l'étape suivante).

  2. Après votre préinscription, vous recevrez un courriel avec un lien à suivre pour finaliser votre inscription (ce n'est pas un courriel automatique et cela pourra prendre 1 ou 2 jours, vérifiez aussi vos spams). Dans cette deuxième phase, vous devrez indiquer le moyen de paiement, vos dates d'arrivée et de départ.
    Finissez bien cette étape pour que votre inscription soit prise en compte.

Date limite d'inscription: 4 mai (après cette date, il n'y aura plus moyen d'annuler une inscription).

Session posters (lundi soir)

Les jeunes chercheurs sont fortement incités à présenter leurs travaux sur un poster. Pour proposer un poster:
  1. Envoyer un mail à Jean-Paul.Comet@univ-cotedazur.fr avec sujet "Poster Bioregul".
  2. Le mail doit contenir le titre du poster et un résumé (max. 4000 caractères, texte simple).
  3. Venir à l'école avec les posters pour qu'il soient affichés et discutés lors de la session poster.

Accès

Navette entre la Tour Fondue et Porquerolles

Porquerolles est une île sur la côte d'Azur, à proximité de Hyères et de Toulon; le seul accès possible est en bateau, de puis la Tour Fondue. La traversée dure 20min environ. Les horaires de départ sont les suivants (plus d'information ici):

Depuis la Tour Fondu: 7h30, 9h00, 9h30, 10h00, 10h30, 11h00, 11h30, 12h00, 12h30, 13h30, 14h30, 15h30, 16h30, 17h30, 18h30.

Depuis Porquerolles: 8h30, 09h30, 10h30, 11h30, 14h00, 15h00, 16h00, 17h00, 18h00, 19h00.

Bus entre Hyères et la Tour Fondue

La ville la plus proche de la Tour Fondu desservie par la SNCF est Hyères. Depuis la gare de Hyères, la ligne de bus 67 dessert la Tour Fondue. Les horaires de ce bus sont disponibles ici.

Une fois sur l'île de Porquerolles

L'école est hébergée par le centre Igesa de Porquerolles, rue de la Douane, à 5 minutes de marche de l'arrivée du bateau.



Comité scientifique

Gilles Bernot - I3S, UCA, Sophia Antipolis
Laurence Calzone - Institut Curie, Paris
Jean-Paul Comet - I3S, UCA, Sophia Antipolis
François Fages - INRIA Saclay
Loïc Paulevé - CNRS, LaBRI, Bordeaux
Sabine Pérès - LBBE, Lyon
Élisabeth Remy - CNRS, IML, Marseille
Olivier Roux - LS2N, EC Nantes


Comité d'organisation

Gilles Bernot - I3S, UCA, Sophia Antipolis
Jean-Paul Comet - I3S, UCA, Sophia Antipolis
Laetitia Gibart - I3S, UCA, Sophia Antipolis
Hélène Collavizza - I3S, UCA, Sophia Antipolis
Corinne Jullien - I3S, UCA, Sophia Antipolis


Contact (responsable scientifique)

Jean-Paul Comet
Jean-Paul.Comet-at-univ-cotedazur.fr
04 89 15 43 49


Participants



Photos