École thématique CNRS

Modélisation Formelle de Réseaux de Régulation Biologique

Ile de Porquerolles du 23 au 28 juin 2019


L'école a lieu tous les trois ans:
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Présentation

Les méthodes formelles issues de l'informatique se sont avérées très efficaces pour modéliser les réseaux de régulation biologique et élucider les liens de causalités entre interactions moléculaires d'une part, et phénotypes biologiques d'autre part. Pour des raisons historiques, la communauté francophone est à la pointe de la recherche mondiale dans ce domaine. La modélisation formelle des réseaux de régulation biologique participe activement aux avancées en « biologie des systèmes » et en « biologie synthétique » qui sont devenues des thèmes prioritaires de recherche pluridisciplinaire entre biologie, informatique, mathématique et physique-chimie théorique.

Dans cette école, une palette complète des différents cadres de modélisations est présentée au travers de cours pédagogiques d'une demi journée, durant lesquels les participants seront encouragés à interagir largement avec les intervenants. Selon le lieu, divers M2 de bio-informatique intègrent un enseignement sur telle ou telle approche formelle pour certains types de réseaux biologiques mais aucune formation n'offre un socle commun solide ce qui est l'objectif de cette école.

L'école a lieu tous les trois ans.


Programme

Lundi 24 juin

8h30 - 12h (avec pause café à 10h)
Méthodes formelles pour les réseaux de régulation
Gilles Bernot / Jean-Paul Comet

Résumé : Le début du cours présente les éléments de base de la méthode de modélisation discrète des réseaux génétiques définie par René Thomas dans les années 70. On montre en premier lieu comment les différents niveaux d'expression d'un gène peuvent être décomposés en intervalles pour obtenir des modèles discrets, puis comment définir un jeu de paramètres minimal à partir duquel la dynamique qualitative "asynchrone" est construite sous forme d'un automate simple. Cet automate représente les comportements possibles du réseau génétique (évolutions successives des niveaux d'expression des gènes). Ce cadre de modélisation peut s'adapter à tout type de réseaux de régulation.
Comme pour tous les modèles de système complexe la difficulté reste l'identification des paramètres qui contrôlent la dynamique. La logique temporelle (ici CTL) et le model checking s'avèrent très efficaces dans ce cadre discret de modélisation, en retenant les jeux de paramètres compatibles avec les propriétés et observations biologiques connues. Ces logiques permettent également de valider des réductions de modèles en fonction de l'hypothèse biologique étudiée.
Enfin on présente comment on peut étendre la logique de Hoare classique et son calcul de plus petite précondition afin d'engendrer des contraintes sur les paramètres à partir de traces expérimentales. Les traces observées durant les expériences biologiques «humides» jouent ici un rôle similaire aux programmes pour la logique de Hoare classique.


15h30 - 19h (avec pause café à 17h)
Introduction à la chronobiologie
Franck Delaunay

Résumé : Les oscillations sont omniprésentes en biologie et s'étendent sur une très grande plage de fréquences. Parmi celle-ci, on trouve les rythmes circadiens (du latin circa diem, à peu près un jour) qui résultent de la rotation de la terre sur son axe. Chez la plupart des organismes vivants sur terre des cyanobactéries jusqu'à l'Homme, ces rythmes sont contrôlés par une horloge interne : l'horloge circadienne. La première partie du cours s'attachera à fournir les bases essentielles pour comprendre le fonctionnement de cette horloge circadienne principalement chez les mammifères et son importance pour la santé. Dans une deuxième une partie, des travaux de recherche en biologie des systèmes illustreront une question actuelle traitant de l'interaction entre l'oscillateur moléculaire de l'horloge circadienne avec le mécanisme du cycle cellulaire.


21h - 22h30
Session Posters
résumés


Mardi 25 juin

8h30 - 12h (avec pause café à 10h)
Interprétation abstraite de modèles de voies de signalisation intracellulaire
Jérôme Feret

Résumé : Le langage Kappa permet de décrire des interactions entre protéines, comme celles que l'on trouve dans les voies de signalisation intracellulaire, tout en représentant explicitement la structure biochimique de ces protéines. Il est alors possible d'exprimer de manière très compacte des modèles pourtant très combinatoires. Nous montrerons, à travers deux exemples d'interprétations abstraites, que cette information sur la structure des protéines peut être utilisée pour guider des analyses statiques. La première analyse calculera une sur-approximation des complexes biochimiques accessibles à partir d'un état initial et d'un ensemble d'interactions, la seconde permettra de simplifier la combinatoire du système d'équations différentielles sous-jacent.


15h30 - 19h (avec pause café à 17h)
Réseaux métaboliques
Sabine Pérès / Caroline Baroukh

Résumé : Le cours métabolisme sera organisé comme un travail pratique avec des ordinateurs visant à comparer différentes approches de modélisation pour étudier un réseau métabolique. À cette fin, nous appliquerons différents outils à deux réseaux métaboliques, un très simple pour comprendre les concepts théoriques et un réseau de complexité moyenne pour appliquer les concepts théoriques et comprendre leur intérêt. Le programme sera:
  • Présentation générale du métabolisme
  • Reconstruction de réseaux métabolique
  • Matrice de st chiométrie du réseau, noyau, enzyme subsets
  • Construction d un modèle SBML
  • Approche d'analyse de flux équilibré (FBA) avec différentes fonctions objectives et / ou contraintes.
  • Analyse de la variabilité des flux (FVA).
  • Essentialité des genes (GDS).
  • Détermination des modes élémentaires de flux (EFM) et analyse des réseaux métaboliques avec les EFM.
  • Contraintes thermodynamiques dans l analyse des flux à l état stationnaire.
  • (si le temps le permet) Modélisation cinétique du réseau avec des équations de taux simples et des paramètres de la littérature. Description des états stables du réseau métabolique. Rôle des régulations métaboliques et génétiques.



Mercredi 26 juin

8h30 - 12h (avec pause café à 10h)
Programmation par ensemble-réponse, applications à l'étude de systèmes biologiques à grande échelle
Anne Siegel

Résumé : La programmation par ensembles-réponses est un paradigme logique qui permet d'encoder des problèmes combinatoires en logique propositionnelle. Il s'appuie sur un langage de programmation très riche et des solveurs basés sur des technologies de résolution de contraintes booléennes. L'ensemble permet de résoudre des problèmes de complexité élevée de manière extrêmement flexible. Dans ce cours, nous détaillerons les fondements de la programmation par ensembles-réponses ainsi que son application à différents problèmes d'intégration de données biomoléculaires et de biologie des systèmes. L'idée générale est d'utiliser ces technologies pour explorer des graphes d'interactions à grande échelle en les confrontant à différentes données, via la résolution de problèmes d'optimisation combinatoire. On se concentrera en particulier sur l'étude de réseaux métaboliques avec un focus sur la réduction de communautés d'organismes.


15h30 - 19h (avec pause café à 17h)
Méthodes formelles pour la biologie des systèmes
François Fages

Résumé : Les réseaux de réactions chimiques (CRN) sont, avec les réseaux d'influences, un formalisme de modélisation fondamental utilisé en chimie, biochimie et biologie computationnelle. Nous montrons d'abord les liens qui existent entre leurs diverses interprétations différentielle (équations différentielles ordinaires), stochastique (chaîne de Markov à temps continu), discrète (réseau de Petri), et booléenne (transitions non-déterministes asynchrones), ainsi qu'entre les analyses statiques correspondantes (invariants, influences, réductions). Nous montrons ensuite comment les logique temporelles introduites pour la preuve de programmes fournissent un langage de formalisation des comportements qualitatifs et quantitatifs qui peut être utilisé en modélisation pour vérifier un modèle, mesurer la sensibilité aux paramètres et la robustesse, et optimiser des paramètres numériques vis à vis de propriétés dynamiques.


Jeudi 27 juin

8h30 - 12h (avec pause café à 10h)
Des données aux modèles hybrides
Olivier Roux

Résumé :
Les modèles hybrides. La modélisation purement discrète qui permet de représenter le fonctionnement et les évolutions dans les systèmes de régulation biologique s'avère parfois trop abstraite et incapable de capter certains phénomènes effectivement observables dans le système réel. Pour cela, on peut donc être amené à affiner les méthodes de modélisation afin de prendre en compte le temps. Ceci peut se faire dans des cadres formels qui conduisent à des méthodes d'analyse par model-checking temporisé ou hybride. Le terme hybride renvoie à la conjonction de modélisation continue / discrete. Nous présenterons les principes des automates temporisés et des automates hybrides et des méthodes de vérification de propriétés sur ces modèles et nous illustrerons par quelques exemples réels traités. Nous indiquerons quelques limites des ces approches tout en mentionnant quelques pistes visant à contourner ces obstacles.
Des données aux modèles . Afin d'utiliser ces modélisations dans lesquelles le temps constitue un facteur essentiel, nous montrons comment on peut obtenir un modèle à partir des données de séries temporelles en apprenant la logique du fonctionnement des régulations. En effet, l'observation des séquences du passé permet de synthétiser des règles de causalité qui régissent vraisemblablement la dynamique du système considéré. Ces règles constituent précisément un "modèle" du système et permet de prévoir le fonctionnement à venir. Nous montrerons les principes d'algorithmes qui font ainsi de l'apprentissage de modèles à partir des données temporelles.


15h30 - 19h (avec pause café à 17h)
La cellule: un calculateur analogique chimique
François Fages

Résumé : Dans cette partie nous montrons la complétude de Turing des CRN continus. Cela signifie que toute fonction réelle calculable peut-être implémentée en précision arbitraire par un CRN sur un nombre fini d'espèces moléculaires (sans polymérisation). Dans cette vue du calcul analogique effectué dans les cellules, les concentrations moléculaires constituent le support de l'information. Nous illustrons ces résultats théoriques d'une part par la compilation de fonctions trigonométriques (oscillateurs), sigmoïdes (interrupteurs), booléennes (circuits logiques) et programmes séquentiels en CRN abstraits, et d'autre part par l'implémentation concrète d'un CRN de diagnostic médical dans des vésicules artificielles sans ADN crées par un circuit microfluidique. Nous discutons ensuite des recherches en cours sur d'autres méthodes de conception de CRN par évolution artificielle.


Vendredi 28 juin

8h30 - 12h (avec pause café à 10h)
Réseaux d'automates et systèmes biologiques : une approche par le calcul naturel
Sylvain Sené

Resumé: Nous nous intéresserons à un modèle de systèmes dynamiques discrets qui possède un ensemble de propriétés particulièrement intéressant pour la modélisation de systèmes biologiques comme les réseaux de régulation génétique : les réseaux d'automates. Ce modèle, entre autres, combine une simplicité de définition étonnante à la capacité de capturer la richesse comportementale et certaines des complexités intrinsèques inhérentes aux systèmes d'interactions réels, en permettant notamment de focaliser l'attention sur la transmission d'informations entre les entités qui les composent. Au delà son appréhension sous l'angle de la modélisation de phénomènes naturels, ce modèle a également été largement étudié en tant que modèle de calcul du point de vue de l'informatique fondamentale. En effet, nombreux sont les résultats portant sur ses propriétés de complexité et de calculabilité. Ce cours délivrera ainsi un aperçu des réseaux d'automates sur leurs aspects théoriques et appliqués, notamment à la biologie. L'approche se fera au travers du calcul naturel, c'est-à-dire en considérant ces réseaux aussi bien comme de modèles de calcul que comme des «modèles de modélisation» .



Modalité d'inscription

Le nombre de places est limité à 40 personnes.
Les tarifs incluent les frais d'inscription et de séjour en pension complete, ainsi que la nuit du dimanche 23 au lundi 24.

Inscription anticipée

Inscription tardive

Etudiant / Doctorant:

320 €

370 €

Doctorant EDSTIC (Nice):

250 €

300 €

Postdoctorant:

400 €

450 €

Personnel académique non CNRS:

500 €

550 €

(enseignants-chercheurs, chercheurs, ingénieurs...)

Personnel CNRS:

0 €

0 €

Industriel:

900 €

1000 €

Accompagnateur:

430 €

500 €

Supplément chambre individuelle: 80 €

Les tarifs seront augmentés à partir du 17 mai.

Il y a deux étapes pour l'inscription.
  1. Vous devez d'abord effectuer une préinscription en utilisant le lien suivant: site d'inscription
    Au cours de cette phase de préinscription, vous pouvez seulement choisir l'option "chambre double" (il sera ensuite possible de choisir le supplément chambre simple dans l'étape suivante).

  2. Après votre préinscription, vous recevrez un courriel avec un lien à suivre pour finaliser votre inscription (ce n'est pas un courriel automatique et cela pourra prendre 1 ou 2 jours). Dans cette deuxième phase, vous devrez indiquer le moyen de paiement, vos dates d'arrivée et de départ.
    Finissez bien cette étape pour que votre inscription soit prise en compte.

Date limite d'inscription: le 14 juin 2019 (après cette date, il n'y aura plus moyen d'annuler une inscription).
Session posters (lundi soir)

Les jeunes chercheurs sont fortement incités à présenter leurs travaux sur un poster. Pour proposer un poster:
  1. Envoyer un mail à Jean-Paul.Comet@univ-cotedazur.fr avec sujet "Poster Bioregul".
  2. Le mail doit contenir le titre du poster et un résumé (max. 4000 caractères, texte simple).
  3. Venir à l'école avec les posters pour qu'il soient affichés et discutés lors de la session poster.

Accès

Navette entre la Tour Fondue et Porquerolles

Porquerolles est une île sur la côte d'Azur, à proximité de Hyères et de Toulon; le seul accès possible est en bateau, de puis la Tour Fondue. La traversée dure 20min environ. Les horaires de départ sont les suivants (plus d'information ici):

Depuis la Tour Fondu: 7h30, 9h00, 9h30, 10h00, 10h30, 11h00, 11h30, 12h00, 12h30, 13h30, 14h30, 15h30, 16h30, 17h30, 18h30.

Depuis Porquerolles: 8h30, 09h30, 10h30, 11h30, 14h00, 15h00, 16h00, 17h00, 18h00, 19h00.

Bus entre Hyères et la Tour Fondue

La ville la plus proche de la Tour Fondu desservie par la SNCF est Hyères. Depuis la gare de Hyères, la ligne de bus 67 dessert la Tour Fondue. Les horaires de ce bus sont disponibles ici.

Une fois sur l'île de Porquerolles

L'école est hébergée par le centre Igesa de Porquerolles, rue de la Douane, à 5 minutes de marche de l'arrivée du bateau.



Comité scientifique

Gilles Bernot - I3S, UNS-UCA, Sophia Antipolis
Laurence Calzone - Institut Curie, Paris
Jean-Paul Comet - I3S, UNS-UCA, Sophia Antipolis
François Fages - INRIA Saclay
Elisabeth Rémi - CNRS, IML, Marseille
Sylvain Sené - LIF Marseille
Anne Siegel - IRISA, Rennes


Comité d'organisation

Gilles Bernot - I3S, UNS-UCA, Sophia Antipolis
Déborah Boyenval - I3S, UNS-UCA, Sophia Antipolis
Madalena Chaves - INRIA, Sophia Antipolis
Hélène Collavizza - I3S, UNS-UCA, Sophia Antipolis
Jean-Paul Comet - I3S, UNS-UCA, Sophia Antipolis
Patrick Coquillard - I3S, UNS-UCA, Sophia Antipolis
Corinne Jullien - I3S, UNS-UCA, Sophia Antipolis


Contact (responsable scientifique)

Jean-Paul Comet
Jean-Paul.Comet-at-univ-cotedazur.fr
04 89 15 43 49


Participants



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