vendredi 20 décembre 2024

Fabrice Camilleri soutiendra sa thèse de doctorat le vendredi 20 décembre 2024 à 10h00 sur le campus SophiaTech, salle Amphi Nord - A230.

La thèse intitulée « Analyse de la morphologie cellulaire in vitro pour l'évaluation de la sécurité et des risques pour l'homme des petites molécules » a été réalisée dans le pôle Sparks sous la direction de Jean-Paul Comet.

La présentation sera en français.

 

Résumé :

Le paradigme traditionnel de l'évaluation des risques des produits chimiques pour l'homme repose en grande partie sur des études menées sur des animaux de laboratoire. Cependant, les études in vivo sont longues, coûteuses, soulèvent des problèmes éthiques et ne sont pas considérées comme totalement pertinentes pour la physiologie humaine. En réponse, les autorités réglementaires encouragent l'adoption d'alternatives non animales pour l'évaluation des risques, basées sur des cultures de cellules humaines. Dans le cadre de cette évolution, plusieurs méthodes basées sur de nouvelles approches (NAM) sont en cours d'élaboration pour remplacer les tests sur les animaux. En outre, un cadre connu sous le nom de Next Generation Risk Assessment (NGRA) est en train d'être mis en place pour intégrer ces nouvelles méthodes dans l'évaluation des risques chimiques. Cette thèse se concentre sur une NAM, un test in vitro de profilage morphologique des cellules appelé Cell Painting. Ce test génère des images détaillées de cellules exposées à des traitements chimiques. Les caractéristiques morphologiques sont extraites des images des cellules pour générer des profils qui décrivent la morphologie moyenne des cellules à une concentration donnée du composé. Les profils morphologiques ont été utilisées dans deux domaines clés. La première application visait à prédire la toxicité orale aiguë de composés chimiques chez les rats en utilisant une approche de lecture croisée (read-across) avec une méthode des k plus proches voisins. Les résultats ont démontré que les profils morphologiques pouvaient offrir des informations précieuses pour prédire la toxicité orale aiguë. Contrairement aux méthodes de lecture croisée basées sur la structure chimique, qui se limitent à l'espace chimique des composés dont la toxicité est connue, les profils de Cell Painting peuvent explorer de nouveaux espaces chimiques. En outre, il a été démontré que la combinaison des profils morphologiques de Cell Painting et des informations sur la structure chimique améliorait la précision de la prédiction de la toxicité. La deuxième application a utilisé les profils morphologiques pour déterminer un point de départ in vitro (POD), la concentration à laquelle un changement morphologique commence à se produire. Différentes méthodes de détermination du POD in vitro ont été comparées. Des modèles toxicocinétiques ont ensuite été utilisés pour extrapoler une dose équivalente administrée (AED) à partir du POD. Ces AED ont ensuite été comparés aux niveaux de dose in vivo établies, tels que la dose sans effet nocif observé (NOAEL) et la dose journalière admissible (ADI). Les résultats ont montré que la plupart des AEDs se situaient dans une fourchette de facteur 10 des doses in vivo connues. Ces résultats constituent une base de référence pour l'évaluation comparative d'autres méthodes visant à déterminer la dose journalière admissible à l'aide de différentes techniques, lignées cellulaires ou tests in vitro, et à extrapoler les doses in vivo à l'aide de différents modèles toxicocinétiques. Ces deux applications ont démontré le potentiel du Cell Painting en toxicologie. D'autres recherches sont nécessaires pour explorer différentes lignées cellulaires et des algorithmes d'apprentissage automatique pour l'analyse d'images. La combinaison des résultats du Cell Painting dans différents systèmes cellulaires, avec les résultats d'autres tests in vitro utilisant une approche fondée sur le poids de la preuve, pourrait conduire à une évaluation plus complète des risques chimiques.  Actuellement, ces deux applications peuvent aider la toxicologie à un stade précoce en sélectionnant des candidats présentant de meilleurs profils toxicologiques. En outre, Cell Painting pourrait jouer un rôle dans l'évaluation des risques de nouvelle génération (NGRA) en générant des hypothèses sur la toxicité orale aiguë potentielle et en fournissant des estimations initiales des doses in vivo d'utilisation sûre.